Лечения, които карат имунната система да атака рак печелят Нобел

Двете системи са се превърнали в терапии от днешните Нобелови победители. И за двете системи APC е имунна клетка, която представя протеини на Т-клетката, така че да може да определи дали са разпознати. Отляво, ако CTLA-4 (жълт ) е ангажиран с Т-клетката, тонизира имунния отговор. Същото е вярно и за PD-1 (вдясно), освен че може да бъде ангажиран и от туморните клетки (розово). Увеличи / Двете системи, разработени в терапии от днешния Нобел победители. И за двете системи APC е имунна клетка, която се представя протеини към Т-клетката, така че да може да определи дали са разпознат. Отляво, ако CTLA-4 (жълт) е включен на Т клетка, тонизира имунния отговор. Същото важи и за PD-1 (вдясно), освен че може да бъде ангажиран от туморните клетки (розово) като добре.Нобелова награда

Днес Комитетът за Нобелова награда отличи двама изследователи за тяхната роля в създаването на нов път за лечение на рак, един където терапията е насочена към имунната система, която след това продължава атакуват рака. Изследователите Джеймс Алисън от д.м. Раковият център Андерсън и Тасуку Хоньо от университета в Киото, работеха отделно за идентифициране и насочване на протеини, които помагат за запазването на имунната система от атака на други клетки в тялото. Когато тези протеините са инхибирани, имунната система може да се насочи към ракови заболявания, макар и с риск от автоимунни нарушения.

Имунитет и рак

Нашето мислене за връзката между имунната система и ракът е претърпял редица ревизии през последните век. Първоначалният въпрос – защо имунната система не атакува ракови заболявания? – привидно беше отговорен, когато хората се развиха по-добре разбиране за това как обикновено се предпазва от атака на здрави клетки. При това мнение раковите клетки изглеждаха твърде много като нормално клетка за генериране на отговор.

Но това се оказа не съвсем правилно. Хората като имуносупресивните лекарства през дълги периоди обикновено се увеличават честота на рака, което предполага, че имунната система е била непрекъснато атакува и елиминира ракови заболявания. Въпросът тогава стана една от причините имунната система да не е ефективна срещу някои рак.

Този въпрос сега доведе до два обещаващи подхода към лечение на рак. Тази, която днес не се почита, се нарича CAR T-cell терапия и е фокусиран върху един възможен отговор на този въпрос: туморните клетки са трудно разпознаваеми. При CAR Т-клетъчна терапия, изследователите се справят с разпознаването на имунната система от инженеринг на протеин, който се придържа към специфичен тип туморна клетка, и този протеин се включва към нормалния имунен отговор на Т-клетките. Чрез изолиране на собствените Т-клетки на пациента и инженерството им да направят този протеин, имунният отговор може да бъде насочен конкретно срещу тумора.

Нобеловата награда тази година върви към това, което се нарича имунен терапия на контролна точка. Той идва от алтернативен отговор на въпрос защо имунната система не е ефективна срещу някои ракови заболявания: имунната система ги разпознава, но тя се изключва преди да може да монтира агресивна реакция.

Изключване за обороти

Т клетки идентифицират клетки, заразени от патогени, защото патогените индуцират производството на протеини, които имунната система никога не съм виждал досега. Раковите клетки възникват поради мутации, които водят до производството на променени протеини, които също могат да бъдат признат за нов за имунната система. Но процесът на разпознаване включва множество стъпки. Единият включва специфично признаване на по-рано невиждана молекула, която се обработва от протеин, наречен Т-клетъчния рецептор. Но за да се изгради имунен отговор, това разпознаването трябва да бъде придружено от сигнализиране чрез допълнителен път, който дава разрешение за атака на Т клетки.

Това разрешение е “контролната точка” в имунната контролна точка терапия.

В началото на 90-те години постепенно стана ясно, че това контролно-пропускателен пункт беше внимателно контролиран. В допълнение към сигнализацията система, която показваше, че е допустимо да се продължи напред и атака, имаше и инхибитори, които казаха на имунната система да отстъпи. Когато някой от тези инхибитори (CTLA-4 или PD-1) беше нокаутиран при мишки, това доведе до автоимунни проблеми. С други думи, без контролната точка имунната система може да атакува безразборно. Всъщност активирането на системата CTLA-4 има са били насочени към лечение на автоимунни разстройства.

За разлика от Джеймс Алисън, разпозна потенциала за блокиране CTLA-4 и по този начин освобождава ограничение на имунния отговор. Това, разсъждава той, ще освободи Т клетките за атака на тумори. И, удобно, някои от антителата, използвани за идентифициране на CTLA-4 и клетките, които го изразяват, биха му попречили да взаимодейства с други протеини. Лабораторията на Алисън ги използва при мишки с тумори и тяхната работа показа, че лечението с антитела доведе до елиминиране на туморите.

Критично и за разлика от повечето други терапии, отговорът не беше специфични за ограничени видове тумори. Тъй като имунната система беше насочен към клетките, той ще работи срещу всичко, което Т клетки можеше да разпознае. Ранните тестове показаха, че може да лекува меланом, рак на гърдата и рак на простатата.

Накрая Алисън намери малка биотехнологична фирма, която беше заинтересовани от подхода (компанията по-късно е придобита от Bristol-Myers Squibb) и човешки изпитания са били в ход в началото на 2000-те. Те показаха модел, който продължава като изследване инхибиторите на имунната контролна точка са прогресирали: изключително силни отговори, включително трайна ремисия, при подгрупа пациенти, заедно с повишен риск от автоимунни реакции. Докато автоимунният отговор може да изисква дългосрочно лечение или да доведе до смърт, в много случаи терапията поставя в противен случай нелечими ракови заболявания в ремисия, без да е необходимо допълнително насочване на CTLA-4 лечения.

Всъщност лечението с насочване на CTLA-4 беше толкова ефективно при някои случаи, при които сканирането на туморите скоро след лечението показа очевиден растеж, причинен от огромния брой имунни клетки, които влезе в тумора, за да го атакува.

Алтернативен маршрут

За разлика от Алисън, който се възползва от работата на другите на CTLA-4, Honjo беше първият, който идентифицира протеина PD-1. За съжаление отне неговата изследователска група до края на 90-те, за да разбере какво протеин направи. Постепенно стана ясно, че PD-1 действа на a отделна контролна система от CTLA-4, но извърши подобно функция. И, критично, беше забелязано, че части от PD-1 контролна точка бяха активни върху туморните клетки, което предполага, че са го използвали избягвайте имунната атака.

Малко след като подходът на Алисън показа обещаващ клиничен характер опити, Honjo е валидирал PD-1-насочените антитела като ан антираков агент при мишки. По много начини PD-1 инхибиторите последват a подобен път на CTLA-4 инхибиторите чрез тяхното развитие. Но а PD-1 блокадата беше малко по-ефективна при активиране на ан антитуморен имунен отговор и той предизвика малко по-малко автоимунно действие проблеми.

Във всеки случай и двамата бързо пробиха в клиниката. Най- CTLA-насочената терапия е одобрена от FDA през 2011 г .; Леченията за насочване към PD-1 бяха одобрени през 2014 г. От двете насочени към различни пътища, те също са били използвани в комбинация.

Резултатите в много отношения са впечатляващи. При изследване за меланом население, повечето пациенти биха умрели след две години; след лечение, повече от 70 процента все още бяха живи на 18 месеца. И, както беше споменато по-рано, двете лечения могат да бъдат ефективни срещу a огромен набор от ракови заболявания, тъй като те са насочени към имунната система и разчитат за това, за да се осигури специфичност срещу различни типове тумори.

Това каза, че автоимунните проблеми не са отминали. В някои случаи, те могат да бъдат фатални, а в други ще изискват цял ​​живот лечения за страничните ефекти.

Но все още има няколко области за възможно подобрение. Над време, ние създаваме по-големи образци от хора, които реагират тези лечения и вече започваме да разбираме как някои туморите продължават да избягват имунната система, дори и след това контролната точка е освободена. И настоящите лекарства в употреба са сравнително груб, блокиращ пътеките, към които са насочени изцяло. Докато научаваме повече за основните подробности за това как се регулира имунният отговор, възможно е да можем да разработим по-специфични терапии, които имат по-малко странични ефекти.

Във всеки случай, Алисън и Хонджо са изиграли критични роли във променяйки нашето разбиране за връзката между имунитета система и рак. И те имат важно отличие в това промяната, която са активирали, е довела директно до терапии.

Разкриване: Прекарах 10 седмици в лабораторията на Джим Алисън в Беркли. Единственото ми значимо откритие беше, че не исках да уча имунология.

Like this post? Please share to your friends:
Leave a Reply

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: